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频年来，小叶病变谱（包括原位病变和浸润性病变）在抑止扩大，病理大夫应该实时了解新增亚型出奇鉴别会诊，以便为患者进行更适宜的调整。Maria Gabriela Kuba和EdiBrogi发表在《Histopathology》的这篇综述对此作了详确的讲明。（DOI: 10.1111/his.14829）咱们将其重心执行编译如下：

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点击著作末尾【阅读原文】稽察文件全文。全文包括以下几部天职容：

（1）非浸润性小叶瘤变 （LN）：非典型性小叶增生（ALH）和小叶原位癌（LCIS）的会诊出奇调整处分相关问题；

（2）免疫组化的愚弄；

（3）浸润性小叶癌的几种新亚型；

（4）具有导管和小叶混杂特征的浸润性癌的临床病理特征及定名；

（5）浸润性小叶癌的会诊出奇临床真谛。

一

非浸润性小叶瘤变

非浸润性小叶瘤变是临了导管小叶单元（TDLUs）失黏附性上皮细胞的增生，可伴有临了导管Paget样累及。肿瘤细胞分为三种类型：A型和B型细胞以及具有小叶表型（失黏附性）、核为多形性（大小至少是淋巴细胞核的四倍）的细胞。A型细胞体积小，细胞核圆形至卵圆形，核仁不明显，细胞质更始。B型细胞稍大，细胞质更丰富，核仁权贵。按最新WHO分类LN分为非典型性小叶增生（ALH）和小叶原位癌（LCIS），LCIS包括经典型LCIS（CLCIS）、旺炽性LCIS（FLCIS）和多形性LCIS （PLCIS）。

1.小叶瘤变(LN)组织学会诊尺度如下

ALH：TDLU细胞增生，腺泡幽微扩张，累及腺泡<50%；CLCIS：TDLU细胞增生，腺泡幽微扩张，累及腺泡>50%；FLCIS：被累及腺泡明显扩张，其间缺少间质或间质少量，和/或扩张的腺泡或扩张的导管直径非常于40-50个细胞；可出现粉刺样坏死及粗颗粒钙化；可伴有大汗腺特征；PLCIS：明显的核多形性; 核大小>4倍淋巴细胞（非常于高等别DCIS的细胞核）；

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图1

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A：经典型LCIS， A型（右）和B型（左）细胞。

B：旺炽性LCIS伴坏死。

C：旺炽性LCIS伴大汗腺特征。小叶腺泡明显扩张，细胞有丰富的嗜酸性胞质，莫得明显的核多形性。

D：多形性LCIS，被累及的小叶无明显扩张。

E：多形性LCIS伴大汗腺特征。

F：LCIS，经典型为主，散在多形性细胞。

2.组织学会诊中的几点讲明

（1）FLCIS当今被以为是LCIS中一种独到的形式学亚型，“旺炽性”不应该被用来相貌平方的或满盈的CLCIS，幸免和“平方”CLCIS玷辱。（2）粗针穿刺活检中巧合发现单灶A型或B型细胞增生的临床真谛尚不了了。需仔细厚爱相接临床及影像学。（3）当出现腺泡扩张介于CLCIS和FLCIS之间的交壤性病变时，无论累及几许腺泡，齐提出会诊为CLCIS。荒僻情况，在以ALH或CLCIS形式为主的LN中，偶尔出现核大而多形的增生细胞，面前提出将其归类为B型细胞组成的CLCIS。

3.主要鉴别会诊

LCIS的主要鉴别会诊是导管原位癌（DCIS）。CLCIS或FLCIS需珍爱与具有中初级别核的实体型DCIS（图2A，B）鉴别，而PLCIS需珍爱与高等别DCIS鉴别。二级管腔及筛状结构的存在教唆导管分化；但是要警惕勿将小叶瘤变中腺泡腔残余的良性上皮看成念非典型导管增生。此外，LCIS和DCIS不错共存于归拢腺泡内（图2C，D）。当一个原位癌出现粉刺状坏死，而形式学上具有混杂性特征，一个有用的会诊脚迹是坏死碎片和周边肿瘤细胞之间的界面外不雅。LCIS紧邻坏死灶的肿瘤细胞呈圆形或卵圆形，失黏附发扬，而DCIS肿瘤细胞更具有黏附性，紧邻坏死碎片的肿瘤细胞胞膜尖端酿成一条领悟的线性外不雅（图2E，F）。

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图2.LCIS与DCIS形式学的重复与各异白丝 porn

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A，神似LCIS的初级别DCIS。不贯穿的细胞膜及二级管腔的巧合出现，教唆了DCIS的可能性。B，DCIS进一步被E-cadherin象征证据。C，具有筛状结构的初级别DCIS与LCIS存在于归拢导管中。D，E-cadherin象征证据了两种类型的肿瘤细胞的存在。肿瘤细胞与坏死碎片之间的分界有助于鉴别LCIS和DICS。与DCIS比拟，LCIS（E）分界泄露更简易的外不雅，而DCIS（F）平分界由肿瘤细胞胞膜尖端酿成一条领悟的线。

4.流行病学及临床特征

ALH和CLCIS多见于绝经前女性，常常为双侧和多中心。固然ALH和CLCIS合并为LN，但与一般东谈主群比拟，ALH发生乳腺癌（BC）的相对风险是4-5倍，CLCIS是8-10倍，因此辩别两者可能有助于风险评估。而FLCIS和PLCIS多见于绝经后女性，常常与浸润性小叶癌联系。不伴有浸润性癌的情况下偶尔会在乳腺影像查验中发现，常发扬为钙化，荒僻情况下会发扬为小肿块或结构零乱。

5.生物象征与遗传学

CLCIS发扬ER阳性和HER2阴性。FLCIS常常发扬ER阳性（94-100%），5-18%的病例中HER2过抒发。具有大汗腺特征的FLCIS的ER阳性率较低（33%）。伴有大汗腺特征的PLCIS可出现ER阴性而HER2过抒发。总共LCIS均抒发AR。除了LN的CDH1双等位基因失活外，NGS分析证据FLCIS和PLCIS中存在ERBB2和/或ERBB3调动。这些盘考标明，FLCIS和PLCIS在生物学上与CLCIS比拟更具侵袭性。

6.调整处分相关问题

粗针穿刺活检（CNB）会诊LN。非浸润性LN的调整决策因病变类型和全球不同医疗机构的尺度而异（表1）。但是民众一致以为当病理组织学和影像学成果不符时，病灶应手术切除。面前，大大量指南不维持CNB会诊ALH和CLCIS的病灶手术切除。相悖，CNB会诊为PLCIS的病灶则需要手术切除。CNB会诊FLCIS的病灶应手术切除，这在好意思国、澳大利亚和大大量欧洲国度（FLCIS被归类为B5a病变-原位恶性）也得回了招供，但在英国，FLCIS被归类为B4病变，需通过14号针重复粗针活检或真空扶植微创活检进行处理。

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表1.粗针穿刺活检会诊小叶原位癌处理指南

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AJCC癌症分期手册第8版莫得将LCIS列入原位癌类别。但在UICC恶性肿瘤分类的第8版中，LCIS仍然被分类为Tis。在现时的AJCC分类中，LCIS被以为是良性实体，但莫得说起PLCIS和FLCIS。手术切缘存在经典LN无需再次手术，亦无需论述切缘情景。PLCIS和FLCIS的调整则需十足切除病变，但是，面前还没联系于这些病变的顺应切缘距离指南（表2）。此外，PLCIS和FLCIS面前还缺少对于放疗和化学退缩疗效的有用数据，欧洲医学肿瘤学会（ESMO）从调整的角度将PLCIS视为高等别DCIS，其中包括对经受保乳手术的患者进行扶植放疗。

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表2.手术切除非浸润性小叶瘤变处理指南

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二

免疫组化的作用

E-cadherin抒发缺失被以为是小叶病变的标识;但是，高达24%的ILC和LCIS均存在E-cadherin抒发或非常抒发。E-cadherin的非常抒发有不同的模式，如膜性抒发减少（与正常小叶的染色比拟）或不十足抒发，核周高尔基型黑点状抒发和满盈性细胞质染色。但是，保留E-cadherin抒发的小叶病变泄露细胞质p120抒发或缺少膜性β-catenin。提出用E-cadherin进行初步染色，以匡助分类形式不解确的癌，对于形式和E-cadherin染色不一致的肿瘤，进一步使用p120和β-catenin扶植会诊。ILC的会诊基于形式学而不需要E-cadherin染色，因为残余的良性导管上皮细胞和混杂的肌上皮细胞泄露膜性E-cadherin抒发，堤防其误以为肿瘤细胞抒发。

三

最近报谈的ILC新亚型

1、伴有细胞外黏液分泌的浸润性小叶癌

（ILCEM）

之前以为ILC中的黏液只出当今细胞内，而细胞出门现黏液被以为是导管分化的标识。迄今截止，文件报谈了39例ILCEM。常见于绝经后妇女（中位年岁= 62岁;限制= 31-87），主要发扬为可触及的肿块；多灶性并不罕有，大大量肿瘤（69%）≥2 cm（限制= 0.7-10 cm）。细胞外黏液要素所占比例在5%至95%之间，61%的病例至少有25%的黏液区。伴有细胞外黏液的病灶结构发扬为黏液池平分布的肿瘤细胞、实性巢、假腺管或假筛孔状模式。着实一半的肿瘤泄露3级核。在总共病例中均可见老例单个细胞和列兵样浸润区域，大大量肿瘤（79%）切除后均可见印戒细胞。腺泡或实性滋长模式并不罕有。大大量肿瘤与LCIS相关。10%的病例中（39例中有4例）为HER2阳性，在总共病例中ER均为阳性。图3泄露了一例ILCEM。

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图3. 浸润性小叶癌(ILC)伴有细胞外黏液(ILCEM)

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A：伴实性和经典浸润模式的小叶癌，局灶见黏液池；

B：肿瘤细胞核多形性，偶见印戒细胞形式；

C：E-cadherin抒发缺失或非常；

D：P120胞质阳性，证据小叶分化。

ILCEM大大量病例以淋凑趣滚动为主。52%的病例有局部或辽远复发，近三分之一的患者死于该病，与经典的ILC比拟，这些肿瘤预后较差。在复发病例中相貌了触及TP53、ERBB3、ERBB2、POLQ和CCND1的基因组调动。粗针穿刺会诊ILCEM辛勤，因为：

(1)假腺型或假筛状ILCEM可能近似于导管癌

(2)肿瘤可能具有无黏卵白的大片实性区域，这可能与实性ILC甚而浸润性乳腺癌-非特殊类型(IBC–NST) 玷辱

(3)细胞外黏卵白历来与导管表型相关。

参考：

Kuba MG， Brogi E. Update on lobular lesions of the breast. Histopathology. 2023 Jan;82(1):36-52. doi: 10.1111/his.14829. PMID: 36482279; PMCID: PMC9752180.

编译/作家

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崔娜 入院医师

上海长征病院病理科

审校

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陈军 主治医师

上海长征病院病理科

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颜红柱  副主任医师

上海中医药大学附庸第七东谈主民病院病理科主任

本文系NGDP新病理团队编译

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